El Cedazo

Seguimos en el eón Hadeico. Decíamos al final de la entrada anterior de esta serie sobre La Biografía de la Vida que aquellas sencillas moléculas autorreplicantes dieron un paso más. La complejidad de la Vida, basada en el metabolismo y la replicación y heredabilidad, necesitaba alguien que encendiera la mecha. Y fueron esas moléculas las que lo hicieron. En esta entrada haremos un compendio de algunas ideas destacadas dentro del mundo científico que intentan comprender y explicar cómo pasó todo.

Crece la complejidad mediante la colaboración

La idea de que algo se gestó sobre una superficie es muy atractiva, ya que parece fácil que sobre ellas se pudiera iniciar la formación de ciclos autocatalizadores en donde aparecieran moléculas replicantes. Desde el punto de vista termodinámico es más sencillo. Lo que se argumenta es que la formación de un polímero desde una superficie supone forzar menos el “antifísico” deterioro de la entropía: el punto de partida es menos conflictivo, el desorden sobre una superficie es menor que el caos en una disolución tridimensional, y por tanto el salto atrás entrópico hasta el orden molecular va a ser menos costoso energéticamente, y por consiguiente más probable. Por otro lado, las moléculas fijadas por una superficie, al tener menos movimiento, disfrutarán de más oportunidades para asociarse con sus vecinas. Es más, una vez cebados los ciclos autocatalíticos, las moléculas contiguas, que con el tiempo aparecerán cada vez más como mutaciones del mismo ciclo, debían ser muy parecidas, presentando casi la misma estructura molecular.

En estas superficies se generarían por tanto unas “relaciones familiares” a nivel molecular, con preferencias de interacción -evidentemente no un acto volitivo, sino por el hecho de tener estructuras semejantes- que desembocarían en unos colectivos que tendrían que competir según la eficiencia de sus redes “sociales”: los ciclos familiares más ágiles monopolizarían poco a poco los recursos, los mismos que necesitaban otros ciclos familiares menos dinámicos, que irían desapareciendo con la inanición. Sobre las superficies quedarían los más exitosos, aquellos que hacían girar con más eficacia su ciclo, es decir, los que reproducían con menos errores las moléculas madres y las fabricaban con más generosidad y a mayor velocidad, lo que les permitía no sólo expandirse, sino también compensar los intentos fallidos que sin lugar a duda ocurrían: el ciclo autocatalítico más prolífico en la generación de sus componentes tendría más argumentos a la hora de tapar agujeros, de compensar malos funcionamientos del mismo. No obstante, a la larga, mutar no llegó a ser tan malo, ya que la base de su futura evolución  se encontraba precisamente en estas mutaciones.

Así que tenemos a nuestros replicadores moviendo su propia maquinaria de síntesis y polimerización, funcionando de una forma automática  pero aún muy limitada en el mundo de la química prebiótica, cuando la complejidad estaba aún en sus inicios. No había todavía moléculas enzimáticas especializadas que agilizasen las reacciones y polimerizaciones. Para ser moléculas potentes, cercanas a las que conocemos hoy como partícipes de la Vida, tendrían que seguir desarrollando su estructura y hacerse más y más complejas. Aunque no les debió faltar quien les ayudara.

Conocemos sencillas moléculas, como la cíclico-di-GMP, que actúan en las eubacterias actuales, los tipos más ancestrales de procariotas, interviniendo sobre sus moléculas de ARN de forma que estas últimas activan su función. Una muy elemental actuación de tipo catalizador. Y todo lo hacen sin la mediación enzimática de proteínas. Su estructura es muy simple y consiste en un elemental ciclo de ARN formado por sólo dos nucleótidos tipo guanina. A la vista de este tipo de habilidades bien pudiera ser que alguna especie de protoARN de este estilo mediara en los cambios moleculares del mundo de la bioquímica elemental, en donde la presencia de enzimas debía ser apenas testimonial.

Algunos de los ciclos catalíticos descritos más arriba, la maquinaria de los autorreplicadores, con el tiempo “aprendieron” también a colaborar y convivir con otros ciclos como si el conjunto fuera una entidad individual. Bien pudo pasar que el desecho de uno de ellos fuera justo  la materia prima que otro necesitaba, y al revés. Los dos ciclos convivían “simbióticamente” manteniendo su simplicidad; y si lo hacían sobre una superficie aún mejor, el proceso resultaría  más sencillo. Esta colaboración simbiótica entre moléculas permite imaginar que quizás leyes o usos que encontramos en la biología también funcionan en las moléculas simples dentro del mundo de la química.

Sobre esta base se han hecho experimentos que demuestran que es relativamente fácil sintetizar de una forma muy simple un buen número de compuestos, aunque el éxito de laboratorio se resiste en algunos muy importantes para la Vida, como es el intento de unión de una ribosa con una base pirimidina, componentes primarios de la cadena de los ácidos nucleicos.

Los problemas de la replicación abren la puerta de la heredabilidad

Hemos dicho repetidamente que la vida no sólo es replicarse y mutar. También hay que evolucionar, y para ello hay que conseguir poder transmitir la propia información, la propia estructura química y el fenotipo molecular. A esto se le llama heredabilidad, que no es una cosa simple, ya que para que tenga impacto en el propio entorno debe ser continua y variada en el tiempo, no un mero incidente aislado. La heredabilidad pudo comenzar con una mutación durante la replicación. Nuestros ciclos autocatalíticos, que progresivamente habían perfeccionado tanto su eficacia como sus redes de colaboración, son ya capaces de replicarse. Y además sus propios partícipes experimentarían mutaciones en las estructuras moleculares, mutaciones que transmitirán más tarde en los siguientes ciclos de replicación. Incluso podrán generar variabilidad en los mismos ciclos de replicación como un conjunto al transmitirse los fallos que se produzcan en el proceso, lo que en algún caso será el inicio de procedimientos más eficientes.

Durante el ciclo de replicación el polímero afectado estaba transmitiendo toda la información que lleva encriptada en su estructura molecular, de forma que cuanto más larga fuera ésta mayor podría ser la cantidad de información que transmitiera a su herencia, y a mayor información, mayor complejidad. Es fácil intuir que se encontró con un inconveniente, ya que había una relación biunívoca entre una gran longitud de polímero y una gran probabilidad de error durante la replicación. Esto en principio tampoco era muy malo ya que permitiría un gran abanico de alternativas, que puestas en la batalla de la competencia, iban a proporcionar con mayor probabilidad un eficiente replicador. Pero, a pesar de todo, ello iba en contra de la “carta constitucional” del polímero largo y complejo, que consistía en que pudiera transmitir un buen volumen de información en el paquete de herencia con los mínimos errores. Su dilema era por tanto: longitud/error versus longitud/información.

Está demostrado que hay que superar una determinada tasa umbral de fiabilidad para poder construir largas cadenas moleculares, imprescindibles para alcanzar complejidad. Y los polímeros del mundo prebiótico no podían ser generosamente largos, ya que aún no se había “inventado” la función enzimática^[1] que les ayudara a traspasar este umbral: los polímeros debían funcionar solos. La pescadilla se seguía mordiendo la cola ya que, a su vez, para que aparecieran enzimas eficaces se necesitaban moléculas de largas cadenas que pudieran enmadejarse y presentar así una estructura geométrica y de enlaces químicos suficientemente compleja como para realizar la función de robot ensamblador de moléculas. Pero ya hemos dicho que en el poco fiable mundo prebiótico esto era un imposible: dada la alta tasa de errores en las replicaciones, los polímeros no podían ser demasiado largos. Si hablamos de algo semejante a un ARN, estaríamos hablando de quizás 10³ a 10⁴ nucleótidos. Se estima que el genoma humano tiene alrededor de 3×10⁹ pares de nucleótidos.

Este entorno plantea un problema que parece irresoluble y que se conoce como la paradoja de Eigen: para incrementar la complejidad se precisaba transmitir mucha información, por lo que las moléculas que podían hacerlo debían ser largas. Pero en el mundo primigenio las cadenas eran muy cortas, con un índice de fiabilidad no muy elevado. Se precisaban moléculas “obreras” que agilizasen las polimerizaciones y así conseguir moléculas más largas y con alta fiabilidad en la replicación, es decir, se necesitaban enzimas. Pero las enzimas eficientes precisan de largas y enrevesadas cadenas moleculares imposibles de conseguir en aquellos momentos. ¿Cómo resolver el dilema?

El método general pudo estar en la replicación por “plantillas” ya que se ha comprobado que la mayor fiabilidad del proceso se da en aquellos casos en que la replicación se realiza en base a la copia de estructuras moleculares por este procedimiento, es decir, que tu propia estructura pueda servir de molde para la replicada, como sucede con los ácidos nucleicos actuales. Eso permite pensar que la replicación por “plantillas” pudo ser la solución, ya que sobre un mismo polímero bien pudieron coevolucionar a la par las dos adaptaciones, apoyándose la una en la otra: largas cadenas junto a poder catalizador, lo que permitió la gestión y heredabilidad de mucha y fiable información. Pero también hay otras ideas.

Apoyados en las ventajas de la colaboración

Quizás la base de la solución de la paradoja de Eigen se encuentre en alguna de las dos teorías siguientes. Se trata, por un lado, de la cohabitación de genes -utilizaremos ya la palabra gen para definir a las cadenas de información que se replican- sin que existiera competencia entre ellos, quizás moléculas de una similitud estructural, seguramente tipo protoARN, componentes de una misma familia evolutiva. Nos imaginamos a muchos polímeros cortos que se aliaban para dar una apariencia funcional de cadena larga.

Otra posibilidad, hoy por hoy teórica, pasa por la existencia de hiperciclos, una cadena de “protogenes” (en el sentido de autorreplicantes portadores de información) en la que cada uno de ellos realizaría algo parecido a una función enzimática de catalización en la síntesis de otro, y este a su vez de otro, y este tercero a otro cuarto, hasta cerrar el círculo con un gen que ayudara a catalizar al primero. No habría una cadena única, larga, sustentadora de la información, sino que ésta estaría repartida entre poseedores parciales de la información, cada uno de ellos autorreplicantes, propiedad ésta que no la tendría el hiperciclo como una unidad. Cada uno de estos genes, durante sus replicaciones, iría acumulando mutaciones; algunas los harían más atractivos a su correspondiente enzima (la que participa en su catálisis, es decir el gen anterior de la cadena) mientras que otras mutaciones mejorarían su habilidad catalizadora. En el primer caso podría surgir un nuevo hiperciclo en donde el mutante sustituiría al mutado perdiéndose el ciclo inicial (mutación egoísta) y en el segundo caso dando “alas” al hiperciclo, ya que uno de los pasos sería más eficaz, más prolífico, lo que supondría una ventaja para el conjunto en su capacidad generadora (mutación altruista).

Se ha podido comprobar que si esto sucede en un entorno abierto los nuevos ciclos que surgen tras una mutación egoísta se dispersan y sobreviven, mientras que los ciclos consecuencia de mutaciones altruistas no consiguen una masa crítica como para imponer sus ventajas. Situación a la que se le da la vuelta si el hiperciclo está confinado dentro de una membrana: en este caso, si la concentración de genes en el interior es baja, la tendencia es a que el efecto positivo de los altruistas logre contrarrestar el negativo de los egoístas, permitiendo al hiperciclo reproducirse con eficacia, incrementar su población y expandirse con éxito siguiendo la división de los compartimentos donde están confinados. Suena a que algo como una célula debe ser un lugar de éxito ¿verdad?

En la Universidad Estatal de Portland  se ha conseguido recrear por primera vez este tipo de redes químicas de ácidos nucleicos cooperadores.^[2] Se fabricaron tres tipos de moléculas de ARN defectuosas que podían repararse entre sí, de tal modo que A reparaba a B, B reparaba a C y C reparaba de nuevo a A. Al ponerlas juntas se observó que la red colectiva y de cooperación funcionaba bien y más eficazmente que con moléculas no colaboradoras. Hace tiempo ya se sabía para el caso de tan sólo dos moléculas participantes, pero el experimento de la universidad de Portland ha demostrado que con tres también funciona, lo que abre la puerta a redes con más moléculas de distinta clase: si se ha podido pasar de dos a tres, entonces también se debe poder ir de tres a cualquier otro número. Estas redes son aún más versátiles en el caso de que las moleculares participantes tengan estructuras geométricas que les permitan acoplarse espacialmente, lo que a la larga puede desembocar en la polimerización de una larga molécula.

¿Pueden los hiperciclos ser el origen del éxito de los replicadores de largas cadenas con un gran potencial de información? Al menos es una teoría plausible. No obstante, no es todo tan fácil, nos queda mucho por demostrar. De entrada, la generación “espontánea” del ARN es muy problemática. Se ha logrado sintetizarlo en el laboratorio a partir de una disolución de nucleótidos, con la presencia de una semilla iniciadora en forma de molécula del tipo ARN y una enzima sintetasa, también conocida como ligasa, (las que se encargan de agilizar la síntesis de moléculas). Un experimento demasiado a la medida como para poderlo imaginar en el mundo real, y menos aún en el mundo primigenio cuando aún no habían aparecido las enzimas. Sin embargo algo así debió suceder, quizás a través de un hiperciclo.

O bien todo pudo empezar aún antes, según la hipótesis que maneja el químico y biólogo escocés Graham Cairns-Smith, en la que postula que los primeros “genes”, como elementos portadores de información y autorreplicadores, no fueron de ARN sino de arcilla, en un mundo donde se producía fácilmente su interrelación con pequeñas moléculas orgánicas.

La arcilla -la nata de la disgregación de las rocas- se forma rápidamente a partir de una disolución saturada de los iones adecuados (aluminio, magnesio y silicio) reproduciendo en su crecimiento, capa a capa, las irregularidades de su estructura. Los iones forman dibujos irregulares que pueden atrapar moléculas aniónicas. Sus cristales crecen a partir de una semilla del mismo material, pudiendo romperse cada uno de ellos de forma que cada trozo tiene la capacidad de constituirse en otra nueva semilla. A partir de la aparición de los lógicos errores de la configuración iónica durante el crecimiento del cristal es como se puede almacenar en su superficie información variada. Si estos errores se transmiten al romperse el cristal podríamos hablar de herencia. Este proceso se pudo iniciar fácilmente en el momento en que una disolución saturada de silicatos empapara una piedra porosa de arenisca, en la que podrían crecer cristales variados de arcilla con diversos errores. Algo parecido a una “plantilla” con información.

Ahora pensemos que sobre esta plantilla física se van depositando determinadas moléculas orgánicas que también estarían disueltas en las aguas primitivas. Poco a poco irían adaptándose a las características de la arcilla, que a fin de cuentas está actuando como un catalizador inorgánico -necesitamos un catalizador para la primera síntesis del ARN-, aprendiendo su “información” e imitándola con mayor eficacia: la arcilla habría sido como el andamio sobre el cual se favorece la generación de un ácido nucleico, que quedaría como único agente al desaparecer el andamio.

Con ello obtendríamos cadenas muy cortas de ácidos nucleicos. Que tienen que crecer para llegar a ser un ARN plenamente funcional. La película continuaría a partir de la idea de que entre la variedad de estas cadenas de ácidos nucleicos generados sobre la catalizadora arcilla, alguna tuviera una estructura sui géneris que pudiera plegarse de forma tal que le permitiera comportarse como una enzima de ligamiento, lo que se conoce como ligasa. Esta enzima ayudaría a unir a parte de las cadenas compañeras de nucleótidos, hasta llegar a un punto tal que alguno de estos nuevos polímeros pudieran también plegarse de tal forma que actuara como catalizador de la replicación de algún compañero resultante también de la acción de las ligasas, lo que se conoce como un ARN replicasa. Y con eso se podría haber llegado a un ARN primigenio replicador y enzimático.

La teoría no es una entelequia y puede ser posible, como así lo podemos comprobar en múltiples casos que observamos. La arcilla montmorillonita puede actuar como sustrato que promueve la polimerización de nucleótidos de adenina, uracilo y sus derivados. Incluso cadenas de ARN de hasta 40 eslabones. Además en su superficie este ARN permanece muy estable, más que en una disolución acuosa tridimensional. Es interesante también conocer el resultado de experimentos con priones –un tipo de proteína con un plegamiento erróneo de su molécula-, los cuales son capaces de unirse a partículas de arcilla y abandonar estas partículas cuando la arcilla se carga negativamente.

El mundo del ARN: hacia la especialización. Transmisión de información  vs. Metabolismo

Vamos a hacer una pequeña parada para recopilar el camino avanzado hasta este momento desde la elemental química primigenia. Hemos hablado de moléculas con capacidad de replicación, con una cierta habilidad de colaboración enzimática, con una posibilidad de potencial informativo y de transmisión de dicha información, que evolucionaría vía mutaciones y selección natural. Es decir, unas moléculas bastante versátiles y en el umbral de las moléculas de la Vida. Estamos ya muy cerca.

Ampliemos ahora el foco. La Vida, tal como la conocemos, es una compleja maquinaria en la que podemos observar dos funciones esenciales: la del software, con la información, su manejo y transmisión, y la del hardware, con toda la maquinaria del metabolismo fabricando los ladrillos y consiguiendo energía para que todo funcione y así mantener un determinado fenotipo viviente. En los seres vivos actuales la primera función está en manos de los ácidos nucleicos, ADN y ARN, mientras que la segunda está en manos de las proteínas y sus componentes, los aminoácidos, con sus capacidades enzimáticas.

La duda que se nos plantea desde el escenario de la incipiente química biótica es si primero aparecieron los ácidos nucleicos, o primero las proteínas, o bien coevolucionaron a la par. La verdad es que no lo sabemos, aunque la mayoría de las opiniones más serias y contrastadas están por el hecho de que los ácidos nucleicos fueron los primeros, opiniones que se ven soportadas por lo que conocemos acerca de los que forman nuestros paquetes genéticos actuales. El ADN o el ARN dominan las características imprescindibles que definen a la Vida: Información y replicación. A partir de ahí todo lo demás.

Nos encontramos así con un entorno dominado por los ácidos nucleicos que nos explicaría la esencia de la complejidad en las bases de la Vida. La teoría más aceptada en la actualidad es la del mundo del ARN que dice que la complejidad metabolizar y replicarse, se basa en un precursor común de todas las formas de Vida, que sería el ARN o bien una molécula anterior menos desarrollada, el pre-ARN. La apuesta por este tipo de moléculas se basa en que sus descendientes actuales son capaces de gestionar varias funciones esenciales: hacen copias de sí mismas, son la base de datos del funcionamiento genético y metabólico, catalizadoras de reacciones metabólicas -al igual que las enzimas- y mensajeras de información, habilidades que al surgir dentro de un mundo evolutivo podemos asegurar que se debían encontrar, aunque de forma somera, en moléculas ancestrales. El dominio inicial de algo semejante a estas funciones les habría dado en el mundo protobiótico unas ventajas competitivas y evolutivas frente a otras formas de experiencias de vida.

La fuerza de la presión del medio ambiente, la misma que había hecho aparecer el ARN, impuso una nueva versión de ácido nucleico que era mucho más estable por su estructura doble helicoidal, el ADN, especializado en la información y la replicación, mientras que a las proteínas las seleccionó como las moléculas catalizadoras perfectas. El ARN tuvo que ceder la cartera de funciones a estos alumnos aventajados.

No puedo por menos que repetir aquí lo dicho un poco más arriba a la vista de que la selección darwiniana parece actuar también a nivel de moléculas: “… permite imaginar que quizás leyes o usos que encontramos en la biología también funcionan en las moléculas simples dentro del mundo de la química”. La más simple química y la más sofisticada y compleja biología se manifiestan como una misma entidad.

Estación Término: el invento funcionó, la bioquímica compleja era ya una realidad.

En estos momentos la pregunta es:

Y ahora, ¿cómo continúa la historia?

Hasta aquí hemos desarrollado un posible camino que pudo iniciarse con el primer autorreplicante, al que poco después le dimos el nombre de gen. Como podemos deducir de la anterior historia, nuestro nivel de conocimiento es escaso y sólo nos ha permitido, hoy por hoy, el planteamiento de una serie de teorías e hipótesis que se esfuerzan en desenrollar el intricado pasado de las primeras biomoléculas, teorías e hipótesis que están condenadas a cohabitar. Ninguna de ellas es concluyente y quizá el hombre nunca sepa lo que pasó, aunque quizá, como otras veces en el mundo de la ciencia, la solución pasará por una síntesis de las hipótesis manejadas.

Y sin embargo no podemos dejar de pensar que aquello que pasó se intuye escondido en las pistas que siguen los investigadores y científicos, en los detalles que apuntan todos una clara orientación.

Experimentos como los comentados de Stanley L. Miller y Harold Urey son como una ventana abierta: un mundo posible está al otro lado. Un mundo en donde se han sintetizado las moléculas orgánicas detectadas en el espacio interestelar, formadas posiblemente bajo la motorización de los rayos cósmicos. O un mundo no tan lejano, en nuestra Tierra, donde también han aparecido moléculas orgánicas, de forma aparentemente espontánea, en lugares con gradientes químicos o escalones de temperatura apreciables.

Y qué decir de los resultados de determinados ensayos de laboratorio, en donde en los matraces se han mezclado en disolución moléculas sencillas de ARN y los nucleótidos elementales que conforman su estructura molecular. Bastó el empujón de una enzima sintetasa para que empezaran a replicarse las moléculas de ARN de forma espontánea y veloz.

Y lo que parece más sorprendente. El investigador americano Gerald Joyce en 2005 consiguió sintetizar dos tipos de moléculas de ARN, con una gran efectividad (la muestra autoduplicaba su población cada hora) sin utilizar ninguna enzima: simplemente cada tipo de ARN era el catalizador del otro.

En desiertos californianos se han expuesto mezclas de aminoácidos, fosfatos de amonio y sales de magnesio a temperaturas comprendidas entre 65ºC y 70ºC, alternando con condiciones frías y húmedas, obteniéndose polipéptidos. Unos resultados similares se consiguieron trabajando con nucleótidos en vez de con aminoácidos.

El bioquímico Sydney W. Fox en 1965 sometió una mezcla de aminoácidos a temperaturas de 150ºC, consiguiendo macromoléculas que se comportaban física y químicamente como proteínas.

¿Y qué decir del natural comportamiento del ADN, que al calentarse pierde su configuración enmarañada? En este estado se le adhieren proteínas de forma espontánea, siendo una imagen del inicio del proceso de replicación.

Tantas y tantas esperanzas en que al final nos encontraremos con un camino que fue sencillo, asombroso y maravillosamente simple.

Quizás traer a colación todos estos ensayos y estudios parece más un circunloquio de teoría y praxis química, pero su único objetivo ha sido el acercarnos y familiarizarnos con la idea de que las moléculas orgánicas e inorgánicas no nacen en un acto de magia inexplicable, sino que son consecuencia inevitable de las reglas universales de funcionamiento del Cosmos. Y estas reglas estaban ya vigentes, por supuesto, en la  joven Tierra del Hadeico. En algún lugar, mientras la Tierra estaba en la dura batalla de formación, se debió dar a la vez concentración de componentes, energía y estabilidad como para que la máquina echara a andar. Lo veremos en la siguiente entrada.

1. Una enzima hace que una reacción química que es energéticamente posible, pero que transcurre a una velocidad muy baja, sea cinéticamente favorable, es decir, transcurra a mayor velocidad que sin la presencia de la enzima. [↩]
2. Para los más curiosos propongo este enlace a la revista Nature de noviembre de 2012. [↩]