El Cedazo

En la entrada anterior de esta serie introdujimos la idea de que el conexionado cerebral trabaja en varias escalas: la micro, la macro y la meso. Nos dio tiempo a comentar el mundo micro, en especial lo referente a las sinapsis. Hoy debemos continuar, y lo vamos a hacer comenzando con el conectoma a vista macro. Aunque para que la ligazón sea más visible y continúe la misma música, os llevo a eso… a un mundo de música ¡dendrítica! Un miembro de una afamada familia musical española, Pablo Toharia Rabasco, ingeniero informático y músico,^[1] tuvo la idea de escribir una partitura musical a partir del tamaño, longitud y distribución de las espinas dendríticas. En sus propias palabras: “Demostramos que el análisis de audio de dendritas espinosas con morfología aparentemente similar puede “sonar” bastante diferente, revelando sustratos anatómicos que no son evidentes a partir de una simple inspección visual.”^[2] Y este es el resultado:

Fragmento de partituras de la música escondida en una dendrita del córtex cingulado de un hombre de 40 años y en la de un hombre de 85 años. Las dos son distintas. (Imagen de ”Musical Representation of Dendritic Spine Distribution: A New Exploratory Tool“, figura 6, Pablo Toharia Rabasco et al., Neuroinformatics, 2014, fair use)

Macro. Regiones cerebrales y fibras neuronales.

Tras haber pasado por el concepto de red donde neuronas y sinapsis formaban los nudos y las aristas que las dibujan, nos vamos a adentrar en el mundo grande donde la red la forman las agrupaciones cerebrales y los fascículos axonales que las conectan.

Históricamente, en el mundo macro la profundidad de las investigaciones acerca de lo que podríamos definir como “regionalización” del cerebro se fue amoldando a la tecnología que se podía disponer en cada momento. Está claro que lo que primero captó la curiosidad de los investigadores fue el conocimiento de las grandes estructuras cerebrales distinguibles a ojo desnudo: los dos grandes hemisferios, los cuatro lóbulos corticales en cada uno de ellos, los núcleos subcorticales, el cerebelo y el tronco. Por ello tenemos muy documentadas las sucesivas propuestas de cómo el cerebro está segregado estructuralmente y de qué áreas específicas parece que están apuntando hacia una misma funcionalidad.

Conocida por muchos es la teoría de la frenología, cosa que fue propuesta en 1800 y perduró con cierto éxito durante todo el siglo XIX. En resumen, las bases de la frenología definían al cerebro como poseedor de un conjunto de facultades mentales, cada una de ellas representada particularmente por una parte diferente del cerebro. Lo más característico de la idea, hoy considerada como pseudociencia, es que las diferencias entre las distintas áreas se veían reflejada en la forma exterior del cráneo.

Cien años más tarde, en 1909, el neurólogo alemán Korbinian Brodmann propuso una división del cerebro atendiendo a las particularidades de su citoarquitectura, es decir, a tal como están dispuestas las neuronas en la corteza. De acuerdo con ese criterio propuso una división en 47 áreas que, con algunas aportaciones posteriores que mejoraron la definición, aún es actualmente reconocida y citada.

Diagrama de las áreas identificadas por Brodmann en el córtex cerebral (Wikimedia, dominio público)

Hoy en día, gracias a las técnicas de análisis de tejidos orgánicos tanto en vivo como “post mortem”, es posible recurrir a diversos criterios de clasificación, impensables hace un siglo, que han ayudado a parcelar con gran detalle las regiones del cerebro en su escala macro. Entre los criterios de zonificación utilizados tenemos a la propia y conocida citoarquitectura; a la mayor o menor homogeneidad de la arquitectura de las conexiones; a las similitudes zonales en la mielinización de los axones; a los patrones de expresión regional uniforme de genes; o a los patrones de uniformidad zonal de los neurorreceptores sinápticos.^[3] Dentro del mundo macro, aparte de la división por hemisferios, lóbulos, etc., etc., podemos acudir a la división zonal atendiendo a la posición de los cuerpos y dendritas de las neuronas y la de sus axones, que respectivamente dibujan lo que definimos al comienzo de la entrada anterior como sustancia gris y sustancia blanca cerebral y que ahora vamos a ampliar.

Comenzamos por la sustancia blanca, en donde encontramos a los fascículos que son las auténticas aristas de la red del conectoma a gran escala. En los hemisferios cerebrales la sustancia blanca se encuentra entre la corteza y la sustancia gris subcortical que conforma los núcleos más profundos del encéfalo: ganglios basales, tálamo, amígdala, hipotálamo, etc. Dicha sustancia blanca está compuesta, por un lado, de un conjunto de fibras superficiales cortas que siguen el contorno del córtex, comunicando directamente a las neuronas de las columnas funcionales de que está compuesta la corteza (de las que hablamos más abajo) y, por otro lado, de las fibras largas que están agrupadas en fascículos, y que ocupan regiones más internas del encéfalo. Los fascículos se distinguen según tres tipos de topologías: la comisural, que agrupa a los que comunican los dos hemisferios cerebrales; la de proyección, que son los que conectan las áreas corticales con las estructuras subcorticales y la médula espinal; y los fascículos de tipo de asociación, que conectan las regiones del córtex de un mismo hemisferio.^[4]

En la imagen: fascículos comisurales -anterior commissure y corpus callosum-; del tipo de proyección -corticospinal tract, internal capsule, corona radiata y fórnix- y de asociación -arcuate fasciculus, inferior longitudinal fasciculus, inferior fronto-occipital fasciculus, uncinate fasciculus y cingulum-. (Imagen de “A diffusion tensor imaging tractography atlas for virtual in vivo dissections”, Catani and Thiebaut de Schotten (2008), extraída de la tesis doctoral de Pamela Beatriz Guevara Alvez, “Inference of a human brain fiber bundle atlas from high angular resolution diffusion imaging”, 2011. CC-BY-NC 2017-2019)

En la imagen anterior podemos ver los principales fascículos de la sustancia blanca descritos en la literatura y obtenidos utilizando técnicas de tractografía por tensor de difusión. Esta técnica se apoya en la existencia del movimiento browniano de las moléculas de agua dentro de los tejidos neuronales. El movimiento browniano se refiere al constante movimiento molecular microscópico y aleatorio como consecuencia de la temperatura. Gracias a esos movimientos se puede alcanzar la distribución homogénea de partículas en un disolvente a través de un proceso que se conoce como difusión. En un medio sin restricciones, como en el líquido cefalorraquídeo, la difusión puede tomar todas las direcciones, existe igual probabilidad de movimiento en todas ellas. Pero en la materia blanca las estructuras de tejido tales como las fibras neuronales y las vainas de mielina guían las moléculas de agua, preferentemente a lo largo de la dirección de los tractos de fibras, haciendo que el proceso de difusión neta parezca anisotrópico, es decir, que presenten diferentes características según la dirección en que se analicen. Mediante la toma de imágenes por resonancia magnética y aplicando una especial metodología de análisis, que usa algoritmos deterministas y probabilistas, que es conocida como Imagen Ponderada por Difusión, se consigue tener una idea bastante concreta de la trayectoria de los fascículos neurales.

Impresionante imagen ¡Algo así está dentro de mi cabeza! Reconstrucción tractográfica de las conexiones neurales a través de imagen por resonancia magnética con tensores de difusión (Wikimedia, CC BY-SA 3.0)

Y de la sustancia blanca nos vamos a la sustancia gris, que nos conducirá de la mano hacia lo que es la arquitectura del conectoma en la escala intermedia entre el macro y el micro.

Meso. Columnas corticales, células de Purkinje…

Si nos fijamos en la escala intermedia vamos a encontrar una variada panoplia de organización neuronal. Es el mundo “meso”, más allá del tamaño de una neurona y su fisiología pero sin llegar a las grandes organizaciones a nivel regional. No se tiene aún muy claro cuál pueda ser el criterio para definir topológicamente a esas redes. Las agrupaciones celulares a nivel de estructura del cerebro a escala subcortical pueden normalmente ser identificadas siguiendo unos simples criterios, como su proximidad física, la coherencia en las proyecciones hacia otros grupos de células o tener marcadores neuroquímicos comunes. Otro criterio de definición en el meso son los “circuitos canónicos”. Esos circuitos representan agrupaciones ordenadas y específicas de neuronas -excitadoras o inhibidoras- y sus conexiones, que se caracterizan por expresar una gran probabilidad de interconexión, aunque pueda ser entre distintos tipos de células y encontrarse situadas en capas corticales separadas. Esos circuitos canónicos no están definidos por una frontera física, es decir, no conforman unos módulos espaciales.

Una unidad típica en el meso son las columnas corticales situadas en la parte más externa del córtex, con un espesor variable del orden de los pocos milímetros, dependiendo del lugar que ocupe la corteza en el conjunto de sustancia gris. Según encontramos en la Wikipedia: “Una minicolumna cortical es una forma de organización en columnas verticales de las neuronas de la corteza cerebral, así como axones mielinizados procedentes del tálamo y otros de otras áreas de la corteza, y que está constituida por entre 80-100 neuronas con un diámetro de unos 30 μm.” Se cree que cada minicolumna es una unidad autónoma de procesamiento, con una arquitectura de capas, capas con distintos tipos de neuronas que ejercen un cometido específico, entre las que se encuentran interneuronas que comunican columna con columna. Están fuertemente interconectadas con otras regiones del cerebro y con el resto del cuerpo motor, sensorial o visceral. Se puede considerar cada una de esas columnas como un nodo de la red cerebral en la escala media.

A la izquierda esquema de un par de columnas del córtex y sus interconexiones. A la derecha un corte del córtex del cerebelo en donde se aprecian las células de Purkinje y su interconexión con las células granulares. (Imágenes a partir del  libro “Neuroscience 5e”, izquierda: Box A (Part 2) y derecha: figura 19.9 (part 1), D. Purves et al., Sinauer Associates, Inc., 2012, fair use)

Podemos encontrar otra arquitectura propia de esa escala en el cerebelo, una región del encéfalo situada en la parte posterior del cráneo, por debajo del lóbulo occipital. La principal modalidad de neurona que encontramos ahí es la de Purkinje, que presenta un “look” muy especial: tiene un cuerpo celular muy grande y un increíble desarrollo ramificado de sus dendritas con la sorprendente particularidad de que prácticamente este árbol físicamente se desarrolla en un mismo plano. Y lo que me parece aún más sorprendente es que esos “planos” se ordenan paralelos unos a otros, formando una especie de libro longitudinal a la corteza del cerebelo. Estas células son las principales integradoras de la información que llega a la corteza cerebelar a través de los axones de otro tipo de neuronas, entre otras las células granulares. Células que nos deparan otro asombro arquitectónico, ya que sus axones discurren paralelamente a la superficie del cerebelo haciendo sinapsis con los árboles dendríticos de las paralelas Purkinje, una especie de conexionado ortogonal y en serie de los “módulos operativos purkinje”. Entre cien y doscientos mil fibras paralelas individuales atraviesan el arbolado dendrítico Purkinje haciendo conexión.

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Como colofón de este repaso a los tres niveles estructurales del conectoma cerebral, me parece interesante resaltar cómo la historia evolutiva del cerebro, que ha conformado su estructura y componentes, lo ha hecho de tal forma que la información que comporta sus funcionalidades -percepción, movimiento, pensamiento, atención, memoria…- parece poder seguir una doble vía de gestión: la “estable” -necesaria para el largo plazo- que reposaría en la arquitectura del conectoma macro, y la “dinámica” -necesaria en la escala temporal del momento- basada en el funcionamiento y plasticidad de las neuronas y redes sinápticas, el conectoma micro. Esa forma de mirar al cerebro nos dibuja un modelo muy potente, con capacidad de coherencia y de complejidad. Y ya dijimos en otra entrada que eso es la base de la percepción consciente. Una vez más… ¡así es nuestro sorprendente cerebro!

Ya familiarizados ahora con el campo de juego que dibuja un cerebro conectado, dinámico y funcional, estamos en condiciones de entrar en la descripción de un nuevo enfoque de su estudio, como es la conectómica^[5] basada en las técnicas de neuroimagen, la teoría de redes y la neuroinformática. Eso será objeto de la próxima entrada.

1. Le acompañaron en su aventura unos cuantos colegas de la Universidad Rey Juan Carlos de Madrid: Juan Morales, Octavio de Juan, Isabel Fernaud, Ángel Rodríguez y Javier DeFelipe. [↩]
2. “Musical Representation of Dendritic Spine Distribution: A New Exploratory Tool“, Neuroinformatics, 2014. [↩]
3. No voy a hablar más del tema pues lo supongo suficientemente conocido para la generalidad de los que están leyendo estas palabras. De nuevo oriento a otras entradas publicadas con anterioridad en El Cedazo que permiten ampliar el conocimiento de la arquitectura macro del cerebro. Podéis leer la entrada número 5 de la serie “Biografía de lo humano” o las entradas número 1 y 2 de la serie “Los sistemas receptores”. [↩]
4. Para una mayor información acerca del número, nombre y arquitectura de los fascículos podéis acudir al siguiente artículo: “Tractografía por tensor de difusión y su aplicación a la neurocirugía”, Dra. Marian García Pallero, Hospital de la Princesa, Madrid. [↩]
5. La conectómica se puede definir como la disciplina dentro de la neurociencia que busca trazar el mapa de conexiones entre neuronas, es decir, describir las redes de conexiones que subyacen a la organización estructural y funcional del cerebro. [↩]

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