El Cedazo

En la entrada anterior de esta serie sobre la memoria, que dedicamos a la memoria a corto plazo habíamos comentado cómo las experiencias, pensamientos y aprendizajes dibujan en la arquitectura neuronal una homología física que se conocen como mapas neuronales. En la base de esos mapas está la conversación preferente conjunta y continuada entre neuronas. Ese comportamiento lleva a un reforzamiento hebbiano de las uniones en estas arquitecturas particulares, lo que constituye lo que se conoce como el reforzamiento a largo plazo, de donde creemos que emana la memoria. Es decir, para que fijemos de forma duradera una experiencia necesariamente se precisan dos neuronas concretas entre las que se establece una relación sináptica firme y lo más reiterada posible, proceso durante el que se realimentan e informan mutuamente. La consecuencia es un mapa neuronal reforzado del recuerdo, mapa que el cerebro va a tratar con una cierta preferencia.

Una población celular neuronal del cerebro en la que destacan las neuronas piramidales de diversos tamaños y somas triangulares, y las células neuronales estrelladas de somas más redondeados (Imagen de “Prácticas de histología”, Unidad de Histología de la Universitat de València, fair use)

Veremos en la entrada de hoy cómo eso se concreta en la fisiología funcional de las neuronas y sabremos de la existencia de detectores coincidentes que permiten “saber” a la neurona presináptica que la postsináptica está activa cuando ella lo está y, a la vez, que la postsináptica está activa cuando también lo está la presináptica. Más concretamente, cada neurona de la pareja sináptica “sabe” dónde se está realizando la sinapsis particular entre ellas (recordemos que cada neurona realiza en promedio unas diez mil sinapsis). Pasemos pues a ver como la experiencia repetida y repetitiva cambia y refuerza a las sinapsis y además hace que esos cambios sean duraderos: estamos hablando de la memoria a largo plazo.

MEMORIA A LARGO PLAZO

Los estudios sobre el comportamiento sugieren que hay una transformación gradual de la memoria de corto plazo en memoria de largo plazo y que, además, en esa transformación es muy importante la repetición del estímulo. Pero atención…. la memoria de largo plazo no es una mera extensión de la de corto plazo: no sólo duran más los cambios en la intensidad sináptica sino que, para nuestra sorpresa, el número de sinapsis del circuito neuronal también se modifica. Parece como si la memoria de corto plazo solamente produjera cambios funcionales en la sinapsis, intensificando o atenuando conexiones previas, mientras que la memoria de largo plazo exige cambios anatómicos. En el fondo de todo ello está el hecho de que vamos a pasar de marcar un mapa neuronal de memoria a corto plazo para marcarlo, de forma diferente, como un mapa de memoria a largo plazo.

Fase presináptica

Evidentemente todo parece suceder de acuerdo a lo que dijimos que pasaba durante los procesos de memoria a corto plazo. Pero con una diferencia: la repetición intensa del estímulo -la inyección inicial de serotonina- que nos va a llevar a memorizar a largo plazo genera en la neurona presináptica gran cantidad de AMP cíclico y de quinasas, muchas más que cuando se forja una impronta de memoria de corto plazo. En esta situación de superabundancia de moléculas en la terminal sináptica, durante el proceso de largo plazo obran dos líneas de mensajes diferentes en la neurona presináptica. Esas dos vías por las que se inicia la facilitación de la memoria y se mantiene son dos procesos independientes. La primera es exactamente la misma que sucedía en la fijación de memoria a corto plazo: serotonina-AMP cíclico-quinasa-glutamato.^[1] Una segunda es el resultado lógico de la superpoblación de quinasas,^[2] por la que parte de esas proteínas inducidas por la inyección de la serotonina, que no han ido al proceso directo de secreción de glutamato de la primera vía, (número 4 en la figura siguiente) viajan al núcleo de la neurona para activar allí a otra proteína, la CREB,^[3] que va a poner en acción a los genes que codifican el tipo de proteínas necesarias para el desarrollo de nuevas conexiones sinápticas [+].^[4] La segunda vía tiene una “subrutina” colaboradora y necesaria por la que se va a perpetuar el reforzamiento sináptico manteniendo las nuevas terminales formadas. Es un mecanismo que exige en la neurona presináptica la síntesis local -en las proximidades de la sinapsis- de otro tipo de proteínas.

¿Cómo funciona la segunda vía? Para saberlo vamos a ver qué pasa si incrementamos los estímulos de aprendizaje mediante una repetición, más que intensa, muy prolongada. Lo primero que observamos es que si las pautas repetitivas son muy persistentes en el tiempo no se obtienen buenos patrones de memoria. Parece como si no por mucho insistir en la repetición se mejore la memoria. El efecto va a ser mayor si los patrones repetitivos se distancian en el tiempo como si fuera un tren de estímulos. Como ya hemos apuntado en el párrafo anterior la aportación continua de serotonina vinculada a las pautas de repetición produce una superpoblación de AMP cíclico y de la enzima quinasa en el interior de la neurona. El AMP se queda en las proximidades de la sinapsis mientras que la quinasa se ve casi forzada a aproximarse al núcleo de la neurona. (5) Comienza una nueva carrera de relevos, ya que la quinasa, en unión de otra quinasa hermana -la MAP-, activa en el interior del núcleo de la neurona a dos tipos de proteínas también hermanas -CREB 1 y 2-, de las que cada una tiene efectos contrapuestos. (6) La primera activa al gen que expresa la proteína adecuada para generar un crecimiento de sinapsis mientras que la segunda, al contrario, induce en los genes la generación de proteínas que lo inhibe. No obstante, al llegar esas nuevas proteínas a las proximidades de la membrana neuronal donde se inicio la sinapsis, el balance del juego de una y otra es favorable a la aparición de nuevos puntos de sinapsis. Lo que va a favorecer el que se segregue glutamato adicional en la hendidura sináptica y, además, de forma retardada. Más intenso [+] y durante más tiempo [+].

Esquema del proceso fisiológico por el que se refuerzan las sinapsis que configurarán la memoria a largo plazo (explicación en el texto)

En este proceso de fijación de la arquitectura neural que soporte la memoria en el largo plazo hay una sofisticación adicional. Esa es la “subrutina” de la que hablábamos. Podríamos hacer la siguiente reflexión: si todo va de arquitectura local específica, para reforzar la memoria iniciada en la primera vía la generación de más sinapsis debería ser en las proximidades de la sinapsis primitiva que comenzó el proceso. Sería la única forma en que la configuración del específico mapa neuronal de memoria se reforzara. Pero ¡ojo! ha de ser impepinable que aquellos genes que se  activan con las CREB, y que expresan las proteínas adecuadas para el desarrollo de nuevas sinapsis, trabajen para todo el cuerpo celular de la neurona. En teoría, esas proteínas deberían vehicular por todo el protoplasma neuronal. Entonces ¿cómo saben esas proteínas hacia qué zona deben dirigirse y generar nuevas sinapsis? No lo pueden favorecer en todas las dendritas y en todas las espinas de la célula.^[5] Algo debe haber en la sinapsis original donde se inició todo que la deba marcar como el objetivo.

(7) Y ese algo es una nueva proteína, la CPEB,^[6] que actúa como un prión^[7] -se autoperpetúa y se autopropaga- y está por todas las terminales sinápticas ¡Pero si está en todos lados no nos va a resolver nuestro problema local! No hay problema: cuando llega la serotonina en un locus concreto, y solamente ante la presencia de la serotonina, la CPEB pone en marcha su capacidad de perpetuarse y propagarse, se despierta y hace que las ubicuas proteínas generadoras del crecimiento sináptico, inicialmente inactivas, se despierten también y hagan su función solamente en el punto preciso donde ha llegado la serotonina. La flecha del particular proceso auxiliar sería: serotonina, autoperpetuación de CPEB, proteína activada, nueva sinapsis.

Fase postsináptica

Eso es lo que sucede en la neurona sensitiva presináptica. Aunque también hay que hablar de la neurona postsináptica a la que también le pasan cosas además del potencial de acción inducido en ella por el glutamato vertido desde la presináptica. No es tan sólo por completar el cuadro de la memoria: en ese cuadro es absolutamente imprescindible la comunicación entre neuronas pre y postsináptica. Recordemos que la memoria es un reforzamiento de sinapsis y el rumor de las sinapsis se refuerza cuando las neuronas hablan entre ellas.

Conversación entre las dos neuronas que configurarán la memoria a largo plazo. En esta figura el estímulo no es una aportación de serotonina sino la llegad de un potencial de acción en la presináptica (explicación en el texto)

En la neurona postsináptica hay dos tipos de receptores del glutamato. Ambos son canales iónicos como los que permitían los trasvases de potasio y calcio en la neurona presináptica. A uno se le conoce como AMPA^[8] que es el mediador habitual de la transmisión sináptica mediante el glutamato. Mientras que el otro, el NMDA,^[9] en cambio, sólo responde a trenes de estímulos sumamente rápidos. Recordemos cómo decíamos que la memoria a largo plazo se inducía a partir de este tipo estímulo que se traducía en (8) la segregación de glutamato en la hendidura sináptica. En esas circunstancias el receptor AMPA al abrir su canal iónico provoca una despolarización de la neurona (10) que va a ocasionar la apertura del receptor NMDA, por el que (11) va a entrar calcio en la neurona postsináptica. El calcio va a hacer algo semejante (12) a lo que hacía en la presináptica el AMP cíclico… activar una quinasa… que va a activar a las CREB… que va a activar a unos genes… que producen proteínas específicas… que (13) van a favorecer la inserción de nuevos canales AMPA [+] en la membrana de la neurona postsináptica, lo que va a suponer un mayor número de “puertas” para recibir la mayor producción de glutamato que ya sabemos se estaba produciendo en la presináptica. Con la gran particularidad de que este proceso puede durar hasta incluso una hora: ¡la sinapsis se está reforzando a lo largo de una hora! Incluso hay investigaciones que soportan el hecho de que también en (9) ese proceso en la neurona postsináptica (14) devuelve mensajeros a la presináptica que inicia (15) un nuevo refuerzo en la emisión de [+]. Todo huele mucho a que se vaya estableciendo un mapa neuronal muy reforzado, es decir, a memoria a largo plazo.

En resumen, un intenso chateo entre dos neuronas intensamente conectadas, cuyas consecuencias para el aprendizaje y memoria, para la construcción de un mapa neuronal duradero, exige la participación de esas dos células: para liberar glutamato la neurona presináptica debe estar activa y, además, el receptor AMPA de la célula postsináptica debe unirse al glutamato y despolarizar la célula. Sólo en el caso de que ocurran los dos sucesos se activan los receptores NMDA permitiendo el ingreso de calcio a la célula, desencadenando así la potenciación de largo plazo.^[10] Nuestro conocido biopsicólogo Donald O. Hebb ya había postulado en 1949 la existencia de algún tipo de detector de coincidencias en el cerebro durante el aprendizaje: “Cuando el axón de la célula A […] excita a la célula B y participa del disparo que se produce en ella reiterada o persistentemente, se lleva a cabo algún proceso de desarrollo o se generan cambios metabólicos en una o en las dos células involucradas, de modo que la eficacia de A aumenta”. Un gran visionario… un gran hombre de ciencia.

Acabo aquí esa entrada, complemento de la anterior, en la que hemos hablado de la fisiología de la memoria, tanto a corto como a largo plazo. Para poder avanzar en la comprensión de la memoria y de cómo funciona habría que progresar un poco y analizar qué circuitos neuronales son los que creemos que soportan esta función. Quizás eso deba ser objeto de otra entrada.

1. Ver la entrada anterior “¡Hablemos de la memoria! 1 De corto plazo“ [↩]
2. En realidad hay dos tipos de enzimas quinasa, la A y la MAP. [↩]
3. Del inglés ‘cAMP response element-binding’, es una proteína que actúa como factor de transcripción. [↩]
4. Con la grafía [+] quiero indicar que hay un reforzamiento temporal o en intensidad de la sinapsis. [↩]
5. Una espina dendrítica, o espina, es una pequeña protuberancia en la membrana del árbol dendrítico de ciertas neuronas donde, típicamente, se produce la sinapsis con un botón axonal de otra neurona, y en ocasiones contactan varios axones. [↩]
6. Del inglés Cytoplasmic Polyadenylation Element-binding protein. [↩]
7. Partícula infecciosa de naturaleza proteica que tiene la capacidad de transformar otras proteínas celulares normales en priones anómalos. [↩]
8. El receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico, también sabido como receptor AMPA, es un receptor transmembrana de tipo de canal iónico para el glutamato. [↩]
9. Los receptores NMDA, de N-metil-D-aspartato, también es un receptor transmembrana de tipo de canal iónico para el glutamato. [↩]
10. Frase extraída del libro de Eric Kandel “En busca de la memoria: nacimiento de una nueva ciencia de la mente”, pagina 332, Katz Editores, Buenos Aires 2007. [↩]

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